Primer miyelofibrozun altında yatan neden bilinmemektedir ve bu nedenle de İdiyopatik (nedeni bilinmeyen) miyelofibroz olarak da adlandırılır. Miyelofibrozlu kişilerin yaklaşık yüzde 50'si JAK2 geninde mutasyona sahiptir. Bu gen ayrıca esansiyel trombositemi ve polisitemia veralı bireylerde de mutasyona uğramıştır. CALR genindeki mutasyonlar hastaların yaklaşık %20'sinde gözlenir. Miyelofibrozlu bireylerin yaklaşık yüzde 10'unda MPL geninin mutasyonu tespit edilmiştir. JAK2, CALR veya MPL gen mutasyonlarının miyelofibroz gelişiminde oynadığı kesin rol halen tam olarak anlaşılamamıştır. Miyelofibroz belirtilerinin çoğu, kan hücrelerinin oluşumunu etkileyen anormallikler nedeniyle ortaya çıkar. Bozukluk, bir hematopoietik kök hücrenin DNA'sında edinilmiş bir değişiklikle başlar. Bu kusurlu hücre, aynı değişikliğe (mutasyon) uğramış DNA'yı taşıyan kendi kopyalarını üretir. Bu anormal hücreler sonunda kemik iliğindeki sağlıklı hücrelerden daha fazla hale gelir. Bu süreçte, kemik iliği (fibrozis) içinde kan hücresi üretimini daha da etkileyen skar doku oluşur. Primer miyelofibrozda, trombosite dönüşen megakaryosit hücrelerinin aşırı üretimi vardır. Megakaryositler, kemik iliği içinde fibroz doku oluşumunu tetiklediği düşünülen sitokin adı verilen maddeleri serbest bırakır. Kemik veya iliğin anormal yoğunluğu veya sertleşmesi (osteoskleroz) ve ilik içinde çok sayıda küçük kan damarı (anjiyogenez) gelişimi dahil olmak üzere ek değişiklikler kemik iliğini etkiler.
Miyelofibrozlu bazı kişiler tüberküloz geçirmiş, benzen, florür veya fosfor gibi toksik maddelere maruz kalmış olabilir. Miyelofibroz, kanserin (metastaz) primer tümörlerden kemik iliğine yayılmasının bir sonucu olarak da ortaya çıkabilir. Bu tümörler çoğunlukla meme, prostat, böbrek, akciğer, adrenal veya tiroid bezinden kaynaklanır. Miyelofibroz, polisitemia vera, multipl miyelom (MM), belirli metabolik bozukluklar ve/veya kronik miyeloid lösemi (KML) gibi başka bir kemik iliği bozukluğunun ikincil bir özelliği olarak da ortaya çıkabilir.
Primer miyelofibroz, erkekleri ve kadınları eşit oranda etkiler. Genellikle 50 yaş üzerindeki kişilerde görülmekle beraber her yaşta ortaya çıkabilir. Ortalama tanı yaşı 65'tir. Dünya çapında görülme sıklığı net olarak bilinmemektedir. Primer miyelofibroz çocukları genellikle üç yaşından önce etkiler.
